«ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics) раскрыла результаты двух опорных клинических испытаний, проверивших экспериментальный ублитуксимаб (ublituximab) в терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза.
Всё прошло более чем успешно, и «ТиДжи» намеревается в третьем квартале 2021 года отправить регуляторам регистрационное досье ублитуксимаба.
Ублитуксимаб, если будет одобрен, составит прямую конкуренцию двум уже существующим препаратам, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС), — «Окревусу» (Ocrevus, окрелизумаб) и «Кесимпте» (Kesimpta, офатумумаб), продвигаемым «Рош» (Roche) и «Новартис» (Novartis), — поскольку снабжен аналогичным механизмом действия.
Ублитуксимаб: эффективность лечения рассеянного склероза
Клинические исследования ULTIMATE I (NCT03277261) и ULTIMATE II (NCT03277248) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, с группой активного сравнения, многоцентровые, международные), идентичные по дизайну, проверили ублитуксимаб в терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза среди взрослых (18–55 лет) пациентов (n=1094).
Среди основных критериев включения в испытания:
Серьезные побочные реакции отмечены у 9,5% пациентов, которым назначали ублитуксимаб, и наиболее распространенными были инфекции и инфестации (4,0%) и расстройства нервной системы (0,9%). Зафиксированы два случая злокачественных новообразований (рак эндометрия, рак матки) и три смертельных исхода, причиной одного из которых считается лечение (пневмония). Случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML) не было.
«Кесимпта» для лечения рассеянного склероза: что дальше
«Новартис» продолжает проводить множество клинических испытаний, проверяющих пригодность офатумумаба в терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза:
- ALITHIOS (NCT03650114) фазы III. Изучение безопасности и эффективности офатумумаба в долгосрочном периоде лечения (до 5 лет). Параллельно оцениваются эффекты офатумумаба на антительный ответ после введения вакцин против столбняка, пневмонии, гриппа. Такая проверка нужна, ведь в клиническом испытании VELOCE (NCT02545868) фазы III «Рош» установила, что у пациентов с рассеянным склерозом, находящихся на терапии окрелизумабом, гуморальный ответ на неживые вакцины ослаблен, хотя можно ожидать, что он всё же проявит свои защитные свойства.
- STHENOS (NCT04788615) фазы III. Сравнение офатумумаба с платформенными препаратами первой линии, которые прежде нелечившие рассеянный склероз пациенты могут принимать самостоятельно: «Копаксоном» (Copaxone, глатирамера ацетат), «Текфидерой» (Tecfidera, диметилфумарат), «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) или интерфероном.
- ARTIOS (NCT04353492) фазы III. Оценка эффективности офатумумаба среди пациентов с рассеянным склерозом, которые проходят терапию пероральными ПИТРС — «Гиленией» (Gilenya, финголимод) или «Текфидерой» (Tecfidera, диметилфумарат), — но решили от них отказаться ввиду рецидива рассеянного склероза.
- OLIKOS (NCT04486716) фазы III. Оценка терапии пациентов, прежде получавших анти-CD20-терапию внутривенным окрелизумабом или ритуксимабом, а затем перешедших на лечение при помощи подкожного офатумумаба.
- KYRIOS (NCT04869358) фазы IV. Изучение иммунного ответа среди пациентов, которые получили мРНК-вакцину против COVID-19 и которые еще не приступили к терапии рассеянного склероза офатумумабом или уже ей следуют. Параллельно организованы еще два испытания, NCT04878211 и NCT04847596, призванные разобраться с иммунным ответом при вакцинировании против SARS-CoV-2.
- NCT04667117 фазы IV. Необходимо выяснить, располагают ли пациенты, собирающиеся или уже придерживающиеся терапии рассеянного склероза офатумумабом, адекватным иммунным гуморальным ответом на сезонную вакцину от гриппа.
- TIMIOS (NCT04676555). Поставлена задача прояснить экономическую картину затрат на «Кесимпту» и «Окревус». Для этого будут выявлены те прямые расходы, которые несут системы здравоохранения США, Великобритании и Австралии и которые связаны со временем, требуемым на подготовку и введение этих препаратов с последующим наблюдением за пациентами, а также с ресурсами, необходимыми для купирования побочных эффектов. Будут установлены непрямые расходы, относящиеся к нарушению трудоспособности пациентов.
Ублитуксимаб: механизм действия при рассеянном склерозе
Ублитуксимаб (ublituximab) — химерическое моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на специфический эпитоп поверхностного антигена CD20, который экспрессирует на B-клетках на всех стадиях их развития (кроме первой и последней).
Ублитуксимаб связывается с CD20, тем самым активируя иммунную систему, осуществляющую лизис B-клеток, — путем комплементозависимой цитотоксичности (CDC), антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и фагоцитоза. Результирующее истощение пула B-клеток оказывает должный терапевтический эффект при рассеянном склерозе.
Молекула (LFB-R603), разработанная французской «Эл-эф-би байотекнолоджис» (LFB Biotechnologies) и изначально ориентировавшаяся на лечение хронического лимфоцитарного лейкоза, относится к третьему поколению лекарственных соединений этого класса. В начале марта 2012 года «ТиДжи» обзавелась мировой лицензией на ублитуксимаб.
Благодаря модифицированной схеме гликолизирования за счет кристаллизующегося фрагмента (Fc) с низким содержанием фукозы реализована повышенная аффинность ко всем вариантам Fc-гамма рецептора IIIA (FcγRIIIA, CD16a). В результате усиленного связывания с последними на эффекторных клетках, таких как макрофаги, T-хелперы и естественные киллеры (NK), ублитуксимаб характеризуется многократно усиленной ADCC, напрямую отражающейся на деплеции B-лимфоцитов. Подобный инжиниринг решает одну из проблем моноклональных антител, когда они располагают недостаточной терапевтической эффективностью, несмотря на высокую специфичность к клеткам-мишеням. Указанное для ублитуксимаба справедливо в сравнении с другими CD20-таргетированными препаратами, уже одобренными в терапии рассеянного склероза, такими как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб)», которым занимается «Рош» (Roche), и «Кесимпта» (Kesimpta, офатумумаб), который продвигает «Новартис» (Novartis).
Так, in vitro на донорских клетках здоровых людей и пациентов с хроническим лимфолейкозом (CLL) ублитуксимаб продемонстрировал в 100 раз большую, чем ритуксимаб, ADCC-активность, опосредованную естественными киллерами (NK). In vitro окрелизумаб показал в два-пять раз большую в сравнении с ритуксимабом ADCC-активность против CD20-экспрессирующих клеток.
Новые стратегии лечения рассеянного склероза
Существует целый ряд других возможных направлений иммунотерапии, потенциально способных оказать благоприятный эффект при рассеянном склерозе. В будущем, этот ряд, вероятно, будет расширяться по мере углубления знаний о иммунопатогенезе заболевания. Некоторые препараты прошли предварительные клинические испытания (например, трансформированный фактор роста Р, Т-клеточная вакцина, антитела к а4-интегрину, ингибиторы фосфодиэстеразы, анти-СD4 антитела, пептиды-антагонисты Т-клеток).
Иногда результаты этих исследований расходятся с ожиданиями, что отражает неполное понимание патогенеза рассеянного склероза. Например, лечение антителами к TNF у двух больных с быстро прогрессирующим рассеянным склерозом не оказало влияние на клинический статус, но вызвало преходящее увеличение числа активных, накапливающих контраст очагов на MPT.
В Россию лекарства для лечения этого заболевания стали завозить только в 2006 году, но стоимость данных средств была настолько велика, что делала лечение недоступным. После включение болезни в программу федерального масштаба «Семь нозологий» в 2008 году появилась гарантия обеспечения больных лекарствами за счет государства.
Сейчас все чаще появляются новые препараты в лечении рассеянного склероза.
Появление аналогов российского производства стало большой удачей и победой.
При истечении срока патентной защиты у препаратов-оригиналов разрешено их воспроизводить уже на территории нашей страны. Дженериковые компании к этому готовы. Вся работа по разработке копии обычно проводится заранее, так как формула любого лекарства-оригинала известна. Регистрацию аналога также можно осуществить заранее, так как этот процесс достаточно долгий.
Как правило, дженерики регистрируют по упрощенной схеме, что является общемировой практикой. Производителям аналога не требуется проведения долгосрочных клинических испытаний, необходимо только доказать, насколько точно соответствие составов действующего вещества оригинала и аналога. Исходя из этого, мы получаем более доступную цену.
По статистике, российские лекарства вызывают настороженность и недоверие и у врачей, и у пациентов. Объясняется это тем, что для них лечение проверенными препаратами надежнее. Итак, рассмотрим новые лекарства для лечения рассеянного склероза.
Много новых препаратов для лечения находятся в фазе клинического исследования.
- «Митоксантрон» — является цитотоксическим препаратом, угнетающим иммунитет, число рецидивов снижается.
- «Кладрибин» — нормальная функция лимфоцитов будет восстановлена, структурные изменения в головном мозге снижены. Но в ходе опытных испытаний обнаружены побочные явления: обострение болезней мозга, злокачественные опухоли. Препарат сняли с регистрации. Повторная заявка будет после доработки.
- «Лаквинимод» — лимфоцитарная функция иммунной системы восстанавливается, уменьшается количество обострений, нет разрушительных неврологических процессов.
Ублитуксимаб против «Окревуса» и «Кесимпты»
В целом, не принимая во внимание небольшие расхождения, терапевтическая эффективность и безопасность ублитуксимаба идентична в противопоставлении таковой у окрелизумаба и офатумумаба.
«ТиДжи» позарез необходимы маркетинговые рычаги, чтобы бросить вызов швейцарским колоссам «Рош» и «Новартис». Ублитуксимаб будет продвигаться среди врачей и пациентов, педалируя, очевидно, нижеследующие положения.
- Ублитуксимаб обеспечил более сильное снижение частоты рецидивов рассеянного склероза в пересчете на год (ARR). В абсолютном исчислении ублитуксимаб после 2 лет своего назначения уменьшил ARR до 0,076–0,091. «Окревус» снизил этот показатель до 0,155–0,156, а «Кесимпта» — до 0,10–0,11.
- Ублитуксимаб успешнее, чем окрелизумаб и офатумумаб, сдержал подтвержденное прогрессирование инвалидизации при рассеянном склерозе. Так, статус 3mCDP и 6mCDP был справедливым для 5,2% и 3,3% пациентов, придерживавшихся курса лечения ублитуксимабом. В ходе клинической проверки «Окревуса» к указанным показателям вышло больше пациентов — 9,8% и 7,6%. Тестирование «Кесимпты» предъявило 3mCDP и 6mCDP еще большей пропорции больных — 10,9% и 8,1%.
- В поддерживающем режиме ублитуксимаб вводится 1 раз в полгода внутривенно, инфузии длятся 1 час. «Окревус», аналогично назначаемый 1 раз в полгода, вливается в течение 3,5–4 часов либо 2 часов, если у пациента не было отмечено никаких серьезных побочных реакций на предшествовавшие инфузии препарата. Ублитуксимаб и окрелизумаб требуют премедикации, чтобы снизить риск побочных реакций на вливания препарата: за 30 минут до введения первого пациенты получают перорально антигистаминное и кортикостероид, за 30 минут до введения второго больным назначают перорально антигистаминное и парацетамол и внутривенно кортикостероид, «Кесимпта», реализованный в виде автоинъектора для подкожных инъекций, применяется пациентами самостоятельно 1 раз в месяц; премедикация не нужна.
- «ТиДжи» неоднократно повторяла, что собирается сделать ублитуксимаб более доступным по цене, чем «Окревус». Оно и понятно: поскольку ублитуксимаб эффективен в меньших дозах, чем окрелизумаб (450 мг против 600 мг), его себестоимость ниже. Сейчас годовой курс поддерживающей терапии рассеянного склероза «Окревусом» обходится американским пациентам в 70 тыс. долларов, «Кесимптой» — 87 тыс. долларов.
Если отбросить понятное желание «ТиДжи» подсветить свой препарат в выгодном ракурсе, картина рисуется не столь радужной. Да, в первые пару лет терапии ублитуксимаб действительно сильнее снизил ARR, чем это сделали анти-CD20-лекарства соперников. Но «ТиДжи» ничего не доложила об изменении ARR в ходе последующего лечения. Известно, что «Окревус» по ходу своего дальнейшего непрерывного применения продолжил опускать ARR до 0,103; 0,080; 0,065; 0,044; 0,040 — соответственно после 3, 4, 5, 6 и 7 лет лечения.
Ублитуксимаб эффективнее защитил пациентов от риска прогрессирования рассеянного склероза: относительно меньшая пропорция больных, нежели придерживавших «Окревуса» или «Кесимпты», столкнулась с ухудшением течения заболевания. Это связано, есть мнение, с особенностями механизма действия ублитуксимаба, позволяющими ему максимально глубоко истощать пул B-лимфоцитовь (в данном случае патогенных) и поддерживать должный уровень деплеции длительное время (до очередного вливания препарата).
«Рош» это понимает, и потому запустила клиническое испытание MUSETTE фазы III, которое протестирует повышенные вдвое и втрое дозы окрелизумаба (1200 и 2400 мг для пациентов с весом менее 75 кг и более), дабы убедиться, что более мощное лишение организма B-лимфоцитов благоприятно отразится на течении рассеянного склероза, причем не поставив под угрозу безопасность лечения.
Инфузии ублитуксимаба проводятся быстрее, но и «Окревус» не лыком шит. Так, в дополнительном исследовании ENSEMBLE PLUS клинического испытания ENSEMBLE (NCT03085810) фазы III среди пациентов с ранним рецидивирующе-ремиттирующим рассеянном склерозом была подтверждена возможность ускоренного вливания окрелизумаба за 2 часа. В итоге в середине декабря 2021 года новая схема дозирования была включена в инструкцию по медицинскому применению «Окревуса». Справедливости ради, плюс-минус несколько часов не играют абсолютно никакой роли с учетом необходимости во всего лишь одной дозе в полгода.
Подводя итоги, единственное, что может сделать ублитуксимаб для своего успешного старта и достойного жизненного цикла, это резко сбросить стоимость лечения рассеянного склероза высокоэффективными ПИТРС. Но будущее никогда не оказывается оптимистичным: единичные игроки мировой фармотрасли способны обуздать жадность своих инвесторов, желающих быстро разбогатеть.
Анти-CD20-терапия и COVID-19: некоторые нюансы
В условиях продолжающейся пандемии коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, насущным является вопрос равно как с сохранением иммунитета после перенесенного ковида, так и с вакцинированием для защиты от него. Дело в том, что назначение анти-CD20-препаратов истощает пул B-лимфоцитов, и в случае ублитуксимаба и окрелизумаба деплеция B-клеток продолжается долгие месяцы. Другими словами, организм сталкивается с явной недостаточностью гуморального иммунитета. Это подтверждается повышенным риском инфицирования (не SARS-CoV-2) и онкологических заболеваний среди находящихся на хронической анти-CD20-терапии.
Как продемонстрировала «Рош», среди пациентов, получавших «Окревус» и перенесших заражение SARS-CoV-2, уровни нейтрализующих антител и IgG-антител против S-белка нового коронавируса статистически значимо ниже, чем у перенесших ковид, но не лечившихся окрелизумабом. При этом назначение «Окревуса» никак не повлияло на популяцию T-клеток.
Согласно итальянскому ретроспективному исследованию, у следующих курсом окрелизумаба или ритуксимаба пациентов с рассеянным склерозом более чем удвоенные шансы столкнуться с протеканием COVID-19 в тяжелой форме. Аналогичные выводы сделали американские специалисты.
Фармакодинамические данные свидетельствуют, что восстановление B-клеточного пула до уровня хотя бы выше нижней границы нормы требует в случае «Окревуса» медианных 18 месяцев (27–175 недель) после последнего вливания препарата, а в случае «Кесимпты» — медианных 10 месяцев. Данные по ублитуксимабу неизвестны, но они, скорее всего, сходны с окрелизумабом.
Поскольку нынешние антиковидные вакцины не относятся к живым, они не несут риска заражения COVID-19 на фоне иммуносупрессивной анти-CD20-терапии, однако последняя всё равно может негативно отразиться на формировании надежного иммунитета против ковида. В любом случае придется ставить терапию на паузу до и после прививки.
«Ксемус»
Нашими учеными был разработан первый препарат отечественного производства для лечения пациентов, болеющих рассеянным склерозом. Лекарство под названием «Ксемус» должно еще пройти финальные клинические испытания и затем выйдет на фармацевтический рынок. Обещают, что данный медикамент будет отпускаться пациентам с рассеянным склерозом бесплатно. Согласно данным, предоставленным Минздравом, больных рассеянным склерозом становится все больше.
Разработанный в России новый в лечении рассеянного склероза препарат, является аналогом одного из наиболее дорогих лотов госпрограммы «7 нозологий». Регистрация данного лекарства может означать, что импортозамещение стало реальным, жители нашей страны перестанут быть зависимыми от зарубежных поставок лекарств-оригиналов. На их закупку ежегодно тратится больше 5 млрд. рублей. По словам разработчиков российского препарата, продавать его обещают дешевле.
Пробная партия разработанного лекарственного препарата вышла еще в 2012 году для того, чтобы проводить клинические испытания. Пробы прошли удачно. Площадка компании, на которой эти испытания осуществляются, является одной из современных в стране. Руководство компании не жалеет средств ни на обучение персонала, ни на оборудование. Это могут подтвердить три сертификата, соответствующие международным стандартам GMP.
Новейшие разработки в лечении рассеянного склероза ждали очень долго. Зарегистрировать препарат должны были еще в прошлом году, но процедура затянулась не на один месяц. показала готовность участия в госзакупках, но аукцион был отложен по решению ФАС для того, чтобы не нарушить антимонопольное законодательство.
Эксперты прогнозируют факт падения цены по причине не прихода на торги конкурента. Руководство компании заявило, что ввод на рынок российского аналога поможет снизить стоимость закупок не менее, чем на 20%.
