Серотониновый синдром: причины, проявления, диагностика, как лечить

Серотониновый синдром (серотониновая интоксикация) — редкая, однако потенциально смертельно опасная реакция организма на приём лекарственных веществ или наркотиков, повышающих серотонинергическую передачу. Может возникать в результате отравлений, приёма лекарств (наиболее часто при применении антидепрессантов), неблагоприятной реакции на комбинацию принимаемых лекарств или наркотиков, а также из-за рекреационного использования определенных наркотических средств. Нередко возникает при применении двух и более препаратов — так, сочетание антидепрессантов группы СИОЗС и группы ИМАО приводит, по некоторым данным, к серотониновому синдрому почти у половины пациентов.

Клиническая картина

К клиническим проявлениям серотонинового синдрома относят симптомы трёх групп: психические, вегетативные и нервно-мышечные нарушения.

Изменения в психическом статусе: ажитация, тревога, делирий, эйфория, маниакальный синдром, галлюцинации, спутанность сознания, мутизм, кома.

Симптомы вегетативной дисфункции: боли в животе, понос, гипертермия (от 37—38 °C до 42° и выше), головные боли, слезотечение, расширенные зрачки, тошнота, тахикардия, тахипноэ, колебания артериального давления, озноб, повышенное потоотделение.

Нервно-мышечные нарушения: акатизия, двусторонний симптом Бабинского, эпилептиформные припадки, гиперрефлексия, нарушения координации, миоклонус, горизонтальный и вертикальный нистагм, окулогирные кризы, опистотонус, парестезии, мышечная ригидность, тремор.

На начальном этапе серотониновый синдром проявляется преимущественно со стороны желудочно-кишечной инервной системы: характерны диспепсические явления (бурление, колики в животе, метеоризм, жидкий стул, тошнота, реже рвота и др.); экстрапирамидные расстройства (тремор, дизартрия, неусидчивость, мышечный гипертонус), гиперрефлексия, миоклонические подёргивания, обычно начинающиеся в ступнях и распространяющиеся по всему телу.

При утяжелении состояния у пациента с серотониновым синдромом возникает маниакальноподобное состояние, проявляющееся скачками мыслей, ускоренной смазанной речью, нарушениями сна, гиперактивностью, реже спутанностью сознания и симптомами дезориентировки. На последней своей стадии, при крайне редко наблюдающемся злокачественном варианте течения (возможном при сочетании СИОЗС и ИМАО), серотониновый синдром близок к клинике злокачественного нейролептического синдрома: резкое повышение температуры, профузный пот, маскообразное лицо, сальность лица, а также острые сердечно-сосудистые нарушения, которые могут привести к летальному исходу.

К опасным осложнениям серотонинового синдрома относятся также ДВС-синдром, рабдомиолиз, миоглобинурия, почечная, печёночная и мультиорганная недостаточность, метаболический ацидоз,лейкопения, тромбоцитопения, тонико-клонические судороги. К летальному исходу может привести, вследствие асфиксии или гипоксии, и миоклонус, затрагивающий грудные мышцы.

Патофизиология

В основе серотонинового синдрома лежит чрезмерная активность центральных серотонинергических структур: преимущественно постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов, однако его развитие облегчает и стимуляция 5-НТ2-рецепторов — вследствие накопления серотонина в синапсе. Имеются данные и о том, что критическую роль в возникновении серотонинового синдрома может играть также гиперактивация норадренергических структур. Значительно меньше роль других нейротрансмиттеров: глутамата и ГАМК; обнаруживается и влияние напатогенез серотонинового синдрома дофаминергических структур, по причине фармакодинамическихвзаимодействий, прямого взаимодействия между серотонинергическими и дофаминергическими структурами либо в связи с другими механизмами.

Серотонин и его синдром

Серотонин достаточно часто называют гормоном счастья по той причине, что его показатели поднимаются в моменты эйфории и экстаза, а снижается во время депрессий.

Тем не менее, гормон серотонин требуется организму не для того, чтобы поддерживать хорошее настроение, у него имеются и иные функции:

• регулирует эмоциональную составляющую,
• обеспечивает возможность здорового сна,
• отвечает за присутствие аппетита,
• регулирует память и способности к обучению,
• влияет на выработку меланина.

Меланин является соединением, которое отвечает за пигментацию кожи, цвет волос и прочее. Также, он отвечает за скорость старения, может понижать глюкозу крови.

Важно! Меланин крайне важен для путешественников – он позволяет организму адаптироваться под изменившиеся окружающие условия.

Недостаточное количество серотонина в организме снижает устойчивость к стрессогенным факторам и ведет к депрессивным состояниям.

При недостаточности его содержания назначают некоторые медикаментозные препараты (антидепрессанты). Однако при длительном периоде их употребления, а также при превышении допустимой дозировки развивается серетониновый синдром.

Серотониновый синдром – это переизбыток серотонина в синаптической щели (некоторое расстояние промеж мембранами пары нейронов) либо же – в перевозбуждении рецепторов серотонина, расположенных на мембране нейронов.

Обыкновенный синдром нарушения серотонина обладает тремя группами характерных проявлений:

• психические отклонения,
• нервно-мышечные отклонения,
• проявления вегетативных изменений.

Диагностировать серотониновый синдром на данном этапе развития медицинской науки возможно исключительно согласно клиническим признакам.

Никаких лабораторных и аппаратных методик, позволяющих подтвердить наличие серотонинового синдрома, пока не разработано.

Достоверной статистики числа случаев этого синдрома на территории РФ не имеется. Имеются лишь приблизительные данные, которые не могут полностью соответствовать действительности исходя из таких причин:

1. Люди с признаками серотонинового синдрома не всегда обращаются за помощью к врачам.
2. При признаках серотонинового синдрома врачи не всегда ставят данный диагноз.
3. Лабораторными методами невозможно доказать факт наличия серотонинового синдрома.
4. Наркотики могут вызывать такую реакцию организма. Но диагноз, который бы указывал на то, что синдром появился из-за них, еще более редок.

Применение антидепрессантов, а также некоторых наркотических средств может приводить к тому, что происходит нарушение серотонинергетической системы и спустя сутки после начала приема возникает серотониновый провал.

Он происходит из-за того, что у организма наступает серотониновая недостаточность после переизбытка его количества накануне.

Распространённость

В 2002 году система по выявлению токсических эффектов США обобщила данные о 26 733 случаях назначения СИОЗС, в результате которых у 7349 человек были обнаружены серьезные токсические эффекты, в 93 случаях приведшие к смерти пациентов. Выяснение точных эпидемиологических данных о распространённости серотонинового синдрома затруднено в связи с тем, что около 85% врачей незнакомы с этой патологией и поэтому редко ставят данный диагноз.

Серотониновый синдром нередко возникает у пожилых пациентов, у детей и даже младенцев. Установлено также, что он наблюдается у 14—16% лиц с передозировкой СИОЗС.

Факторы риска развития серотонинового синдрома

Максимальный риск развития серотонинового синдрома наблюдается у пациентов, принимающих комбинированную терапию серотонинергическими средствами, у пожилых пациентов и лиц с нарушением функции почек и печени.

Также риск развития серотонинового синдрома возрастает при тяжелых физических нагрузках и на фоне обезвоживания.

Диагностика

Не существует специфических лабораторных исследований, данные которых можно было бы использовать в диагностике серотонинового синдрома; лабораторные исследования важны лишь для диагностики осложнений (метаболического ацидоза, ДВС-синдрома, рабдомиолиза) и наблюдения за больным. Определение концентраций серотонинергических препаратов в плазме крови не играет существенной роли, поскольку в большинстве случаев серотонинового синдрома они не превышают допустимого уровня, а наличие их в токсических концентрациях не является обязательной предпосылкой для его развития.

Sternbach предложил следующие критерии для диагностики серотонинового синдрома:

• С началом терапии серотонинергическим препаратом, или с повышением его дозы, или с добавлением другого серотонинергического препарата связаны как минимум 3 из приведенных ниже симптомов: ажитация, гиперрефлексия, диарея, повышенное потоотделение, изменения психического статуса (спутанность, гипомания), лихорадка, миоклонус, нарушения координации, потрясающий озноб, тремор.
• Исключены другие возможные причины — инфекции, нарушения обмена веществ, интоксикациипрепаратами, синдром отмены и др.
• Непосредственно перед возникновением симптомов пациенту не назначали нейролептик или, если он был назначен прежде, не повышали его дозу.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику серотонинового синдрома необходимо проводить с такими состояниями, как злокачественный нейролептический синдром, злокачественная гипертермия, фебрильная шизофрения, холинолитический делирий, острые психозы, соматические симптомы депрессии, тепловой удар, менингит, энцефалит, гипертиреоз, гипертонический криз, септицемия, синдром «ригидного человека», столбняк, различные интоксикации (холинолитиками, амфетаминами, литием, ЛСД, кокаином, ИМАО,фенциклидином, салицилатами, стрихнином, симпатомиметиками).

Серотониновый синдром — лечение

Справочно. В первую очередь, необходимо отменить все серотонинергические препараты, которые принимает больной. После отмены препаратов, вызвавших серотонинергический синдром, симптомы обычно быстро стихают и полностью исчезают за 6-12 часов (остаточные проявления могут стихать на протяжении суток).

Также проводится симптоматическая терапия и лечение осложнений. Все лечение должно проходить в условиях стационара.

При нетяжелом серотонинергическом синдроме может хватить только отмены препарата (без дополнительных лечебных мероприятий). В первые часы развития синдрома можно использовать энтеросорбенты (включая активированный уголь).

При тяжелом серотониновом синдроме назначают препараты с антихолинергическим и антисеротонинергическим действием (метисергид, ципрогептадин). Наиболее эффективным считается назначение ципрогептадина.

При необходимости могут использоваться некоторые атипичные антипсихолитики (препараты оланзапина, респеридона) или хлорпромазина. Однако эти препараты должны использоваться крайне осторожно, после 100% исключения у пациента злокачественного нейролептического синдрома.

Запрещено назначать для лечения осложнений пропранолол, бромкриптин и дантролен, поскольку они могут резко ухудшить состояние пациента.

Для купирования судорог, ригидности мышц и чрезмерного психического возбуждения применяют бензодиазепины (Сибазон, Лоразепам).

С целью снижения температуры назначают парацетамол. При необходимости применяют миорелаксанты.

Также для снятия интоксикации и восполнения потери жидкости назначают инфузионную терапию (капельницы).

Причины и профилактика

Основной принцип профилактики: ограничение использования серотонинергических препаратов в комбинированной терапии и тщательное наблюдение за состоянием пациента при её применении. Также необходимо наблюдать за состоянием пациента в периоды включения в схему нового препарата или повышения дозы. В особенности необходимо избегать сочетания ИМАО и СИОЗС, ИМАО и кломипрамина. Одним из принципов профилактики является также соблюдение рекомендуемых дозировок и режима приёма антидепрессантов.

Необходим перерыв длительностью не менее двух недель:

• в промежуток между отменой флуоксетина (прозака) и назначением СИОЗС;
• между отменой СИОЗС и назначением других серотонинергических средств;
• между отменой СИОЗС и назначением ИМАО.

Промежуток не менее пяти недель необходим между отменой флуоксетина и назначением необратимого ИМАО, для пожилых пациентов — не менее восьми.

При переводе с необратимых ИМАО на СИОЗС следует выдерживать перерыв четыре недели (по другим данным — две недели); при переводе с моклобемида на СИОЗС достаточно 24 часов.

После лечения кломипрамином перед назначением других серотонинергических средств необходимо выждать три недели.

Длительность периода отмены зависит от длительности периодов полувыведения препаратов. Период отмены составляет не менее пяти периодов полувыведения, но это минимальная рекомендуемая продолжительность периода отмены. Длительный период полувыведения флуоксетина и его основного активного метаболита норфлуоксетина может вызывать значительные трудности при клиническом применении.

Кроме того, серотониновый синдром отмечался:

• при совместном приёме СИОЗС или ИМАО с противопростудными препаратами, содержащими декстрометорфан, который способен подавлять обратный захват серотонина, СИОЗС или ИМАО с меперидином, трамадолом, с нефазодоном, с растительными антидепрессивными препаратами, содержащими зверобой, с 5-гидрокситриптофаном и триптофаном;
• совместном приёме СИОЗС с опиоидными анальгетиками, S-аденозилметионином (SAM, гептралом),метоклопрамидом, тразодоном, кломипрамином, амитриптилином, буспироном, препаратами против мигрени, леводопой;
• сочетанном приёме ИМАО с циклическими антидепрессантами, венлафаксином, специфическими серотонинергическими антидепрессантами, метилендиоксиметамфетамином (MDMA, «экстази»);
• сочетанном приёме следующих антидепрессантов: имипрамина и моклобемида, тразодона и флуоксетина, тразодона и буспирона, венлафаксина и транилципромина, венлафаксина и фенелзина, флуоксетина иселегилина (при высоких дозах селегилина — свыше 10 мг/сут);
• сочетанном приёме антидепрессанта и нормотимика: СИОЗС и карбамазепина, СИОЗС и лития, ИМАО и лития;
• совместном приёме СИОЗС и лекарств, влияющих на метаболизм СИОЗС (ингибирующих CYP2D6 иCYP3A4 изоформы цитохрома Р450);
• совместном приёме трамадола и антидепрессантов многих групп (в том числе СИОЗСиН).

Существуют отдельные сообщения о возникновении серотонинового синдрома при монотерапии СИОЗС (в начале курса лечения, при резком повышении дозировки или при интоксикации), а также при монотерапии кломипрамином или тразодоном.

Серотониновый синдром возможен также при приёме опиоидных анальгетиков, противокашлевых средств, антибиотиков, препаратов, снижающих вес, противорвотных средств, препаратов против мигрени и др.

Причины

Чаще всего появление серотонинового синдрома связано с чрезмерным употреблением антидепрессанта.

Помимо этого, причиной развития болезни может стать:

• одновременный приём нескольких лекарств, увеличивающих содержание серотонина в организме;

• резкий переход с одного антидепрессанта на другой;
• употребление алкогольных напитков вместе антидепрессантами;
• одновременное употребление антидепрессантов с препаратами, нормализующими массу тела, противокашлевыми, противорвотными, антибактериальными средствами и так далее;
• приём наркотических веществ.

Серотониновый синдром при приёме антидепрессантов может возникнуть у людей разного возраста. Получить данное расстройство могут как пенсионеры, так и новорождённые дети из-за внутриутробного воздействия.

Люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями и обезвоживанием организма имеют большую вероятность пострадать от серотонинового синдрома. Также в зону риска попадают люди, имеющие непереносимость определённого препарата с содержанием серотонина, хроническую либо приобретённую болезнь печени и почек, физическую перегрузку организма.

Лечение

Специальных терапевтических мероприятий при серотониновом синдроме не разработано; рекомендации, касающиеся его лечения, основываются на описании отдельных случаев. Отмена всех серотонинергических препаратов является первым и основным мероприятием при серотониновом синдроме, что у большинства пациентов приводит к быстрому уменьшению симптомов на протяжении 6—12 часов и к их полному исчезновению в течение суток (в случае применения флуоксетина возможно более затяжное — несколько дней — течение).

Другими необходимыми мероприятиями являются симптоматическая терапия и индивидуальный уход. В тяжёлых случаях — назначение антагонистов серотонина (ципрогептадин, метисергид); дезинтоксикационная терапия и другие мероприятия, направленные на поддержание гомеостаза. Для понижения температуры тела применяется парацетамол и внешнее охлаждение; при повышении температуры тела до 40,5С, которое свидетельствует об угрозе для жизни пациента, следует применять интенсивное внешнее охлаждение, эндотрахеальную интубацию с переводом на искусственную вентиляцию лёгких и введение миорелаксантов, предупреждающих возникновение рабдомиолиза и ДВС-синдрома. Для уменьшения мышечной ригидности, связанной с серотониновым синдромом, и нередко вызываемой ею гипертермии могут использоватьсябензодиазепины (к примеру, лоразепам). Бензодиазепины также могут использоваться и для контроля ажитации — применения мер физического стеснения при серотониновом синдроме необходимо избегать. При гипертензии для поддержания нормального артериального давления используются прямые симпатомиметики в малых дозах (адреналин, норадреналин).

Следует избегать использования пропранолола, бромокриптина и дантролена, поскольку эти препараты способны ухудшать состояние пациентов с серотониновым синдромом, вызывая тяжёлые побочные эффекты, и приводить к повышенной смертности. Данные о положительном эффекте использования бромокриптина и дантролена являются, по-видимому, результатом ошибочной диагностики серотонинового синдрома при расстройствах, вызванных другими причинами.

В лёгких случаях (с наличием гиперрефлексии и тремора, но без повышения температуры) серотониновый синдром наблюдается в течение 24 часов после начала терапии и отмены препарата, но некоторые симптомы могут сохраняться на протяжении более длительного времени: это зависит от периода полувыведения действующего вещества и его активных метаболитов. Обычно поддерживающего лечения, включающего внутривенные инфузии жидкостей, поддерживание жизненных функций, назначение бензодиазепинов для снижения ажитации, бывает достаточно. Однако даже за такими лёгкими пациентами необходим надзор по причине возможного внезапного ухудшения их состояния с необходимостью интенсивной терапии.

Быстрота развития и длительность

Серотониновый синдром при приеме антидепрессантов стремительно развивается. Первые симптомы могут наблюдаться спустя несколько минут после использования лекарственного средства, провоцирующего синдром. Также они возникают в течение нескольких минут после перехода на другой препарат либо изменения дозировки лекарства.

Согласно статистике, у 50 % пациентов развитие болезни происходит на протяжении первых 2 ч. В 25 % случаях люди заболевают серотониновым синдромом в течение 24 ч.

Ещё 25 % принимающих лекарства с содержанием серотонина обзаводятся недугом спустя день. Отдельные пациенты рискуют закончить летальным исходом. Снизить быстроту развития синдрома поможет своевременная медицинская помощь.