В клинической практике часто появляются затруднения в проведении дифференциального диагноза рассеянного склероза (РС) и других заболеваний с поражением центральной нервной системы, при которых наблюдается сходство клинических и томографических признаков, особенно в дебюте заболевания [1, 28, 49]. Так, S. Watanabe и соавт. [53] длительно наблюдали женщину, у которой в 38 лет постепенно развился медленно прогрессирующий спастический монопарез левой ноги, и ей было трудно ходить; в 40 лет при клиническом осмотре были выявлены замедление речи, вертикальный нистагм, спастичность в руках и ногах и монопарез левой ноги, повышенный нижнечелюстной рефлекс, гиперрефлексия сухожильных рефлексов и положительные двусторонние рефлексы Гофмана и Бабинского. При лабораторном обследовании определялись положительные титры антинуклеарных антител и anti-SS-A/Ro-антитела. В цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) отмечались наличие олигоклональных полос и повышенный показатель IgG. На МРТ определялись множественные бляшки в белом веществе головного мозга и стволе, которые не накапливали гадолиний. Дополнительно наблюдалась сухость глаз, и только после проведенной биопсии пациентке был выставлен диагноз синдрома Шегрена (СШ), хотя течение заболевания у этой пациентки очень напоминало хронический прогрессирующий РС и требовало проведения дифференциального диагноза. Ошибочный диагноз РС, к сожалению, выставляется в 5-10% случаев [50].
СШ и РС — это хронические иммуноопосредованные заболевания с обострениями и ремиссиями, развивающиеся у лиц молодого возраста, патогенез которых до сих пор недостаточно известен. Эти нозологические формы имеют сходство этиологических, патогенетических, клинических и нейровизуализационных показателей. Для них характерны мультифакториальная этиология; аутоиммунный, воспалительный и нейродегенеративный процессы в качестве основных патогенетических механизмов; выраженная вариабельность клинической картины и часто непредсказуемый прогноз.
Аутоиммунные механизмы имеют большое значение в патогенезе СШ и РС (табл. 1).
СШ и РС — заболевания, которые ассоциируются с генами HLA класса II главного комплекса гистосовместимости. Обращает на себя внимание наличие множественных ассоциаций с генами HLA при этих заболеваниях, что свидетельствует, с одной стороны, об их мультифакториальном генезе, а с другой — об их возможной генетической неоднородности. Этот локус является единственной полиморфной генетической системой, связь которой с аутоиммунными заболеваниями была убедительно показана благодаря многолетним популяционным исследованиям [3, 7, 8, 10, 11, 18, 21, 27, 29, 30, 32, 34, 41, 44-46, 54].
СШ и РС — хронические воспалительные заболевания, причем РС характеризуется Th1-типом иммунного ответа, а СШ — Th1- и Th2-опосредованным типом иммунного ответа [2, 16, 22-25, 31, 40, 48] (Th1 — ИЛ-2, ИЛ-3, лимфотоксин, ИФ-γ, ГМ-КСФ, фактор некроза опухолей α (ФНО-α); Th2 — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-3, ИФ-γ, ГМ-КСФ, ФНО-α)[].
СШ — системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся лимфоплазмоклеточной инфильтрацией секретирующих эпителиальных желез с наиболее частым поражением слюнных и слезных желез [2, 28]. У больных c первичным СШ в сыворотках обнаруживаются различные антитела. Неврологические проявления при СШ очень часто схожи с клинической картиной РС. При обоих заболеваниях у пациентов могут выявляться гипестезия, спастичность, гиперрефлексия, атаксия, корешковые нарушения, гемипарезы или гемиплегия, дизартрия, мозжечковые нарушения речи, нистагм, межъядерная офтальмоплегия и др. У пациентов с СШ с поражением спинного мозга могут развиться нижний парапарез, тетрапарезы, острая или подострая поперечная миелопатия, хроническая прогрессирующая миелопатия, нейрогенный мочевой пузырь, нарушения функции тазовых органов, синдром Броун-Секара. Если у больных с СШ в патологический процесс будет вовлечен зрительный нерв, то может быть монокулярная или бинокулярная потеря зрения или неврит/нейропатия зрительного нерва. Некоторые симптомы поражения ЦНС представлены как при РС, так и при СШ (табл. 2).
У большинства больных с СШ преобладают нефокальные нейропсихологические нарушения [37]. Так, по данным J. Anaya и соавт. [6], при наблюдении 120 пациентов с первичным СШ согласно Европейским критериям у 3 из них поражение ЦНС было схожим с другими неврологическими заболеваниями — РС, оптическим невритом и осложненной мигренью. У всех этих больных выявлялись повышенный уровень anti-Ro-антител. В литературе [9] описан случай развития оптиконейромиелита Девика у пациентки с первичным СШ, в другом наблюдении [20] у пациентки в 10-летнем возрасте отмечался неврит правого зрительного нерва, в последующие годы в патологический процесс были вовлечены оба зрительных нерва и продолговатый мозг, а диагноз СШ был выставлен позднее, когда появился сухой синдром. Схожесть в клинической картине отметили и C. Iñiguez и соавт. [26], которые среди 100 пациентов с РС выявили 2 больных женского пола, имеющих ксерофтальмию и ксеростомию и позитивные Ro-антитела. У одной из этих женщин регистрировались периодически возникающие эпизоды слабости в левых конечностях и атаксия, а на МРТ головного мозга — гиперинтенсивные очаги в перивентрикулярном белом веществе. У второй пациентки с диагнозом РС (выставлен в 53 года) определялись множественные гиперинтенсивные очаги на МРТ головного мозга и сухой синдром.
МРТ головного мозга у пациентов с СШ и поражением ЦНС могут иметь схожую с РС нейровизуализационную картину (табл. 3).
Примерно ⅔ больных с СШ с острым поражением ЦНС характеризуются наличием множественных участков гиперинтенсивного сигнала на Т2- и протонно-взвешенных изображениях головного мозга [4, 5, 33].
B. Thong и N. Venketasubramanian [47] наблюдали 40-летнюю пациентку с множественной неврологической симптоматикой со стороны спинного и головного мозга, у которой на МРТ головного и спинного мозга во время обострения выявлялись гиперинтенсивный сигнал и отек спинного мозга. Позднее у нее стали определяться антинуклеарные антитела и anti-Ro-антитела, а затем сухой синдром, что позволило выставить диагноз СШ. Также наличие повреждения головного мозга по данным МРТ показано [37] у неврологически асимптомных пациентов с СШ в виде мелких очагов в белом веществе головного мозга.
При СШ в патологический процесс может вовлекаться и спинной мозг (табл. 4), что проявляется развитием поперечной миелопатии, часто рецидивирующей или хронической прогрессирующей, нарушениями функции тазовых органов, реже встречаются синдром Броун-Секара.
Также отмечена подострая или острая поперечная миелопатия как следствие воспалительной ишемической васкулопатии с развитием ангиита мелких сосудов. J. de Seze и соавт. [15] среди 11 пациентов с миелопатией на фоне СШ у 7 наблюдали острый и у 4 — хронический варианты течения, причем в 7 случаях одновременно присутствовал неврит зрительного нерва, который у 4 больных полностью соответствовал критериям синдрома Девика. S. Delalande и соавт. [14], проведя ретроспективное исследование среди 82 пациентов (65 женщин и 17 мужчин) с первичным СШ, у 29 больных выявили повреждение спинного мозга (острая миелопатия — у 12, хроническая миелопатия — у 16 и болезнь двигательного мотонейрона — у 1 пациента) и у 13 больных — нейропатию зрительного нерва.
Некоторые авторы полагают, что эти антитела представляют результат перекрестных реакций антител против миелина или вирусных антигенов с Ro/-SSA-молекулами и другими аутоантигенами. Если анти-Ro, антинуклеарные антитела, анти-н-ДНК и антитела к кардиолипинам обнаруживаются у пациентов с РС, то эти пациенты должны быть повторно обследованы на предмет ревматического заболевания, которое должно быть пролечено иммуносупрессивной терапией (цитостатики, глюкокортикостероиды).
У пациентов с СШ при иммунологическом исследовании в сыворотке выявляют повышенные титры ревматоидного фактора (РФ), антитела к растворимым ядерным антигенам Ro(SS-A), La(SS-B), причем антитела к Ro(SS-A)-антигену отмечаются у 50% пациентов, а антитела к La(SS-B)-антигену — у 40-50% [43]. Однако анти-Ro-антитела могут выявляться в 2-15% случаев и у больных РС (табл. 5) [12].
Олигоклональные полосы в ЦСЖ относятся к характерным признакам РС, они выявляются в 95% случаев и включены в диагностические критерии этого заболевания. Однако эти изменения в ЦСЖ могут наблюдаться и при СШ (табл. 6), но различия заключаются в том, что у пациентов с РС имеются многочисленные полосы, в то время как при СШ только 1 или 2 полосы.
Исследование ЦСЖ у 17 пациентов с первичным СШ [19, 51] показало, что у 6 из 8 пациентов с клиническими проявлениями поражения нервной системы и у 5 из 9 пациентов без вовлечения нервной системы был выявлен интратекальный синтез олигоклональных полос IgG. Интратекальный синтез противовирусных IgG-антител к вирусам кори, эпидемического паротита, вирусу простого герпеса наблюдался у 8 из 17 пациентов с СШ и у 7 из 12 с РС. В ЦСЖ IgG-антитела к миелину были обнаружены у 3 из 12 больных РС и ни у кого с СШ.
В недавнем исследовании, проведенном в Швеции методом свободной выборки, были отобраны 30 пациентов с РС и исследованы на наличие СШ согласно Копенгагенским критериям. У 5 из этих больных регистрировался сухой кератоконъюнктивит, у 1 — ксеростомия и у 3 — гистологически подтвержденный сиалоаденит со снижением выработки слюны, однако ни у одного из этих больных не был диагностирован СШ [42]. В другом исследовании [52] среди 12 пациентов с ремиттирующим РС, проживающих в Азии, были выявлены 6 лиц, полностью соответствующих диагнозу первичного СШ. В то же время J. de Seze и соавт. [15], изучая частоту СШ у 60 пациентов с первично-прогрессирующим РС согласно клиническим, лабораторным, инструментальным диагностическим критериям и результатам биопсии, выявили у 10 (16,6%) наличие 4 и более критериев диагноза СШ. Выявленная частота превышает общепопуляционную (1-5%). В другой работе [39] при обследовании пациентов с диагнозом первично прогрессирующего РС на наличие у них диагностических критериев СШ с использованием Европейских критериев СШ, теста Schirme, сцинтиграфии слюнных желез, биопсии слюнных желез и серологических тестов (антитела Ro/SS-A, La/SS-B и антинуклеарные) у 9 больных РС был диагностирован СШ (не менее 4 классификационных критериев). Все эти пациенты — женщины, средний возраст которых на момент появления симптомов составил 46,6 года. Спастический парапарез наблюдался у всех из них, а на МРТ спинного мозга у большинства выявлялись изменения, однако anti-Ro- и anti-La-антитела были негативными в большинстве случаев. Другие авторы [17, 35, 36] среди пациентов с РС также определяли как отдельные симптомы, характерные для СШ, так и диагностировали СШ как нозологическую форму, в то время как в крупном исследовании, проведенном J. Noseworthy и соавт. [38], среди 192 пациентов с РС не было выявлено ни одного больного, имеющего клинические проявления СШ.
В настоящее время в литературе дискутируется вопрос о влиянии патогенетической терапии на течение заболевания [50]. Так, L. de Santi и соавт. [13] наблюдали 48-летнюю женщину с ремиттирующим РС, с хорошим ответом на интерферон 1а-бета и развившимся через 29 лет после постановки диагноза РС сухим синдромом, который был подтвержден инструментально и по данным биопсии.
Таким образом, у пациентов с СШ и РС достаточно часто определяются схожие данные клинических, нейровизуализационных и лабораторных исследований, что нередко создает трудности в проведении дифференциального диагноза между этими нозологическими формами.
[]Использованы следующие сокращения: ИЛ — интерлейкин, ИФ — интерферон, Th — T-лимфоциты хелперы, ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор.
Множественный склероз
Довольно часто встречаются так наз. невыраженные формы, при которых отсутствуют некоторые из кардинальных симптомов. Так, иногда не бывает ни нистагма, ни интенционного дрожания, ни расстройства речи, или эти симптомы очень мало выражены, и вся картина болезни ограничивается одним или двумя явлениями. Обыкновенно, правда, к существующим явлениям рано или поздно присоединяются другие кардинальные симптомы болезни, но, несмотря на это, диагноз может быть иногда все-таки трудным. Так, например, при наличности нистагма, особенно если одновременно существует еще расстройство речи и некоторое расстройство чувства равновесия, можно легко ошибочно предположить болезнь Фридрейха, тем более, что и при последней могут иногда отсутствовать такие характерные для нее явления, как расстройство координации движений, сколиоз, косолапость. Только подробный анамнез, тщательный анализ наличных явлений и иногда дальнейшее течение болезни могут в таких случаях выяснить, с чем имеется дело. Точно также при наследственной мозжечковой атаксии наблюдаются некоторые симптомы, которые могут существовать в качестве единственных явлений при невыраженном множественном склерозе: скандированная речь, повышение рефлексов, начало болезни после 20 лет. Тут при дифференциальном диагнозе надо обратить внимание на наследственный, семейный характер болезни и преобладание мозжечковых явлений. Другую группу составляют атипические формы вследствие преобладания какого-нибудь необычного симптома. При этом необходимо различать двоякого рода случаи. В одних случаях имеются налицо все или почти все кардинальные симптомы болезни, но кроме того существует еще какое-нибудь совершенно необычное явление. Так, иногда встречаются случаи множественного склероза с мышечной атрофией на конечностях, сопровождающейся более или менее выраженной реакцией перерождения, или наблюдаются временные расстройства со стороны мочевого пузыря (недержание, задержание мочи), либо трофические расстройства (выпадение волос, ломкость ногтей, пузырчатые сыпи и т. п.). Присутствие этих необычных явлений может иногда заставить колебаться в диагнозе, но одновременное существование таких симптомов, как интенционное дрожание, нистагм, скандированная речь, изменения на дне глаза, обыкновенно скоро устраняет сомнение.
Гораздо труднее диагноз в другой категории случаев, когда наблюдается только одно необычное явление, между тем как кардинальные симптомы болезни отсутствуют, или существует только один какой-нибудь из них. Так, иногда больной долгое время страдает приступами головокружения, во время которых ему кажется, что все окружающие его предметы кружатся с очень большой быстротой и что он сам участвует в этом вращательном движении; иногда при этом могут быть еще субъективные световые ощущения или потемнение в глазах и головная боль. Большей частью явления эти ослабевают, когда обнаруживаются основные симптомы множественного склероза. Понятно, насколько трудно, при отсутствии совокупности характерных симптомов (интенционное дрожание, нистагм, скандированная речь, бледность зрительного соска, расстройство походки), распознать действительную причину необычного явления. Мало того, иногда, хотя и редко, может существовать комбинация необычных симптомов, как головокружение, головная боль и особенно эпилептиформные приступы с повышением температуры, так что может появиться предположение об энцефалите или мозговой опухоли. Отсутствие застойного соска, рвоты, помрачения сознания и проч. позволяет исключить подобное предположение.
Большой интерес представляют атипические формы, симулирующие какое-либо другое органическое заболевание нервной системы. К этой категории относятся:
Форма, симулирующая амиотрофический боковой склероз, благодаря наличности типичного амиотрофического паралича и бульбарных явлений. Отличительными признаками от болезни Шарко служат более медленное и колеблющееся течение и менее выраженная мышечная атрофия.
Форма, похожая на поперечный миелит, или параплегическая форма, при которой наблюдаются спастический паралич нижних конечностей, повышение коленных рефлексов и расстройства со стороны мочевого пузыря и прямой кишки. Разница заключается в том, что при сифилитическом поперечном миелите расстройства со стороны чувствительности, мочевого пузыря и прямой кишки бывают более выражены и не наблюдается, даже в виде намека, ни одного из кардинальных симптомов множественного склероза.
Форма, симулирующая гемиплегию, имеет весьма важное значение и приводит к рассмотрению апоплектиформных приступов, бывающих при множественном склерозе. Апоплектиформные приступы наблюдаются иногда в начале или в течение болезни и могут повторяться 1-2-3 и даже 5-6 раз. Они отличаются от апоплектических приступов вследствие мозгового кровоизлияния тем, что бывают менее тяжелыми и сопровождаются высокой температурой (признак этот нельзя считать, безусловно, характерным, так как повышение температуры может наблюдаться и при апоплексии). Гемиплегия, которая большей частью остается после них, бывает обыкновенно временной и может совершенно исчезнуть. Она захватывает только конечности или одновременно конечности и лицо, и может сопровождаться афазией и параличом глазных мышц. Иногда она наблюдается в виде hemiplegia alternans. В некоторых случаях гемиплегия может зависеть от сопутствующей истерии. Диагноз не трудно поставить, если одновременно существует нистагм и интенционное дрожание. Иногда гемиплегическую форму множественного склероза можно смешать с опухолью мозга.
Очень редко встречается форма, симулирующая сирингомиелию с гипертрофическим шейным пахименингитом, которая может подать повод к ошибочному диагнозу в виду болей и особенно паралича с контрактурой конечности. Но, в противоположность сирингомиелии, при этом не бывает характерного расстройства чувствительности, мышечной атрофии, склероза и своеобразных трофических расстройств.
Чтобы покончить с формами, симулирующими другие органические болезни нервной системы, необходимо еще указать на бульбарную форму множественного склероза, при которой расстройство фонации, глотания и жевания, головокружение, приступы затрудненного дыхания, иногда гликозурия, тахикардия могут давать картину, очень похожую на прогрессивный бульбарный паралич. Если существует кроме того мышечная атрофия, то можно ошибочно предположить бульбарную форму амиотрофического бокового склероза. При так наз. церебральной форме множественного склероза наблюдаются эпилептиформные приступы, чередующиеся нередко с апоплектиформными приступами, заметное ослабление памяти и умственных способностей, иногда бред и галлюцинации или приступы беспричинного насильственного смеха (или насильственного плача). Подобные случаи могут иногда симулировать мозговую опухоль, но еще скорее их можно смешать с общим прогрессивным параличом, особенно если одновременно существует еще расстройство речи и походки. Когда есть налицо большинство кардинальных симптомов множественного склероза, то диагноз не трудно поставить. При их отсутствии нужно помнить, что расстройство речи у прогрессивных паралитиков отличается характерными особенностями. Именно, оно усиливается при душевном волнении и утомлении, кроме того речь бывает не скандированной, а спотыкающейся, и в дальнейшем течении становится совершенно неразборчивой (больной пропускает слоги в сколько-нибудь длинных словах, переставляет их и т. п.). Помимо этого, дрожание при прогрессивном параличе имеет совершенно иной характер, и расстройство умственных способностей, физический и духовный упадок бывают гораздо резче выражены.
Сравнительно редко встречаются атипические формы вследствие ненормального клинического течения. Сюда относятся все те случаи, в которых болезнь начинается апоплектиформным или эпилептиформным приступом среди кажущегося полного здоровья и затем протекает быстро, кончаясь смертью через 6-8 месяцев. Когда больной, как это иногда наблюдается, погибает во время такого начального апоплектиформного приступа, то диагноз может быть поставлен, конечно, только на секционном столе.
Наконец, встречаются еще атипические формы вследствие комбинации множественного склероза со спинной сухоткой, прогрессивным параличом и особенно истерией. Последнего рода случаи наблюдаются довольно часто и важны в том отношении, что их можно принять за простую истерию. Действительно, истерия может симулировать большинство кардинальных симптомов множественного склероза, так что иногда трудно решить, имеется ли дело с истерией под видом множественного склероза, или с комбинацией обеих болезней. Помимо анамнеза и присутствия истерических стигмат (концентрическое сужение поля зрения, анестезия зева, истерогенные участки, гемианестезия и проч.), нужно принимать в соображение также особенности, которые представляют сами симптомы. Так, речь при истерии, в сущности, не скандированная, а скорее неправильная, так как одни слоги выговариваются медленно, а другие – быстро. Дрожание тоже представляет некоторые отличия от дрожания при множественном склерозе и в особенности не имеет ясно выраженного интенционного характера. Точно также и рефлексы представляют характерные особенности, Само собой разумеется, что констатирование офтальмоскопом бледного зрительного соска является решающим для диагноза, так как при истерии этого симптома не бывает.
