Показания
Взрослые
В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:
— лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
— синдром Леннокса-Гасто;
— лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).
Лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.
Дети
В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:
— лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
— синдром Леннокса-Гасто;
— лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).
Противопоказания
— повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из вспомогательных компонентов препарата;
— острый гепатит;
— хронический гепатит;
— тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;
— тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
— тяжелые нарушения функции печени;
— тяжелые нарушения функции поджелудочной железы;
— печеночная порфирия;
— установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей в возрасте младше 2 лет (относится к применению лекарственных форм препарата Депакин, предназначенных для детей);
— пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины);
— комбинация с мефлохином;
— комбинация с препаратами зверобоя продырявленного;
— детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
С осторожностью
— заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе;
— беременность;
— врожденные ферментопатии;
— угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
— почечная недостаточность (требуется коррекция доз);
— гипопротеинемия;
— одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);
— одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков);
— одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов);
— одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическим взаимодействием на уровне метаболизма или связывания с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты);
— одновременный прием с карбамазепином (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);
— одновременный прием с топираматом (риск развития энцефалопатии);
— у пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).
Инструкция по применению
Взрослые пациенты
Противоэпилептическое средство следует принимать перорально, совмещая с употреблением пищи.
Таблетку нужно проглотить целиком, запивая стаканом очищенной воды. Сироп смешивают с небольшим количеством воды или вводят непосредственно в пищу.
Рекомендуемая производителем схема лечения предусматривает двух или трёхкратный приём лекарства.
Суточная дозировка рассчитывается с учётом массы тела пациента – на каждый кг веса приходится 15 мг препарата на начальном этапе терапии (при массе тела свыше 25 кг).
Впоследствии дозировка увеличивается каждые 1-2 недели на 5-10 мг. Полученный показатель является суточным, поэтому его делят на 2-3 приёма в равных порциях. Максимально допустимое количество средства составляет 30 мг/кг (в редких случаях – до 60 мг).
Самостоятельно увеличивать разовую дозу запрещается из-за высокого риска проявления побочных эффектов.
Специалист перед коррекцией схемы лечения и дозировки контролирует показатель концентрации активного вещества лекарства в плазме крови.
При назначении в комплексе с другими фармакологическими продуктами суточная норма Депакина на 1 кг веса – 10-30 мг. Еженедельно количество препарата может увеличиваться на 5-10 мг при надлежащих показателях анализов крови.
Дети
Пациентам, вес которых не превышает отметки 25 кг, предусмотрена суточная норма:
- новорождённым – до 30 мг/кг;
- в возрасте от 3 до 10 лет – до 40 мг/кг.
При употреблении только Депакина устанавливается дозировка от 15 до 45 мг/кг, в комплексе с другими фармакологическими продуктами – 30-100 мг/кг.
Детям до года суточную норму делят на 2 приёма, остальным рекомендуется трёхразовое употребление лекарства.
Рекомендации по применению препарата внутривенно
Суточная норма – 25 мг/кг. Инъекция вводится с интервалом 1; 1,5; 2 суток.
Разбавленный порошок вводится внутривенно струйным методом (400-800 мг). Также допускается использование капельницы.
Переходя с перорального на инъекционное применение, важно соблюдать 4-6 часовой интервал между последним приёмом таблетки и первым уколом.
Первичная доза инъекции должна составлять 0,5-1 мг на каждый кг веса пациента.
Дозировка
Депакин хроно предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг.
Депакин хроно представляет собой лекарственную форму замедленного высвобождения, это позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.
Таблетки пролонгированного действия Депакин хроно 300 мг или 500 мг можно делить для облегчения приема индивидуально подобранной дозы.
Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.
Эпилепсия
Суточную дозу врач подбирает индивидуально.
Для предотвращения развития приступов эпилепсии препарат следует применять в минимальной эффективной дозе (особенно при беременности).
Суточную дозу устанавливают в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.
Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальную дозу следует устанавливать в основном по клиническому ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).
При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, затем эту дозу постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.
Средние суточные дозы (при длительном применении):
для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг)
— 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг);
для подростков (масса тела 40-60 кг)
— 25 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1000-1500 мг);
для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше)
— в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг).
Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.
Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.
Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды.
Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Большинство пациентов, которые уже принимают Депакин в лекарственной форме непролонгированного действия, могут быть переведены на Депакин хроно сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу.
Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом следует сразу уменьшить дозу противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, особенно если это фенобарбитал. Отмену противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, следует проводить постепенно.
Т.к. другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно.
Маниакальные эпизоды при биполярных расстройствах
Взрослые
Суточную дозу врач подбирает индивидуально.
Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических исследованиях также показан приемлемый профиль безопасности для начальной дозы 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела.
Депакин хроно можно принимать 1 или 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать как можно быстрее до достижения минимальной эффективной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект.
Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия.
Пациенты, получающие суточную дозу более 45 мг/кг/сут должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
При продолжении лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах препарат применяют в индивидуально подобранной минимальной эффективной дозе.
Дети и подростки
Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались.
Особые группы пациентов
Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины:
лечение препаратом Депакин хроно следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся, а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение препаратов Депакин для монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.
Хотя у пациентов пожилого возраста
имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченное клиническое значение, и дозу вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста следует подбирать в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.
У пациентов с
почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией
следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
Место вальпроатов (Депакин) в фармакотерапии эпилепсии XXI века
О статье
6899
0
Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 12.05.2009 стр. 726
Рубрика: Неврология
Автор: Зенков Л.Р.
Для цитирования:
Зенков Л.Р. Место вальпроатов (Депакин) в фармакотерапии эпилепсии XXI века. РМЖ. 2009;11:726.
Эпилепсия – наиболее частое серьезное расстройство деятельности мозга (распространенность в популяции 0,3–2%). Конец XX – начало XXI в. ознаменовались небывалым прогрессом в фармакотерапии эпилепсии. Было создано и поступило на фармацевтический рынок около 50 принципиально новых противоэпилептических препаратов (ПЭП), из которых самые эффективные и надежно зарекомендовавшие себя зарегистрированы в России (табл. 1).
Эпилепсия – наиболее частое серьезное расстройство деятельности мозга (распространенность в популяции 0,3–2%). Конец XX – начало XXI в. ознаменовались небывалым прогрессом в фармакотерапии эпилепсии. Было создано и поступило на фармацевтический рынок около 50 принципиально новых противоэпилептических препаратов (ПЭП), из которых самые эффективные и надежно зарекомендовавшие себя зарегистрированы в России (табл. 1). Казалось бы, широкая палитра противоэпилептических препаратов должна в значительной мере улучшить лечение эпилепсии, однако реальное положение дел не подтверждает этих ожиданий. Эпидемиологические демографические исследования в популяциях, где число принимающих ПЭП пациентов составляет 0–15% , показывают частоту спонтанных ремиссий в 30–46% [25,32,36]. А, к примеру, в Великобритании в наблюдаемой на протяжении 11–14 лет типичной популяции получающих противоэпилептические препараты пациентов, частота ремиссий составляет 47%, т. е. несущественно отличается от наблюдаемой в слабо развитых странах, где эпилепсию практически не лечат [26,28]. Хуже то, что в России, где 85% пациентов получают противоэпилептическую терапию, процент ремиссий в среднем по популяциям колеблется в пределах 3–10% [1], то есть в 4–5 раз хуже, чем в популяциях, где пациенты не получают ПЭП. Между тем частота ремиссии при правильном лечении составляет 60–90%. Очевидно, что приведенная выше неутешительная статистика обусловлена неправильным выбором противоэпилептического препарата, что приводит не только к неэффективности лечения, но и к утяжелению течения заболевания [7]. До 90–х годов прошлого века все препараты делились на препараты первого, второго и дальнейших выборов. В современных условиях изобилия новых препаратов в дополнение к традиционным большинство имеющихся стандартов и рекомендаций по лечению эпилепсии отказались от указанной выше градации и используют нейтральный термин: «препараты выбора», избегая однозначного определения последовательности их применения. Рекомендации Международной противоэпилептической лиги 2006 г. по начальной монотерапии эпилептических припадков и синдромов завершаются мало обнадеживающим заключением о тревожащем дефиците правильно проведенных рандомизированных контролированных исследований препаратов для лечения эпилептических припадков, что не позволяет делать выводы об их эффективности и переносимости. Единственная практическая рекомендация по лечению формулируется общим положением: «Окончательный выбор препарата для индивидуального пациента должен включать знания об эффективности препарата, с учетом других переменных, таких как безопасность и переносимость, фармакокинетика, имеющиеся лекарственные формы и стоимость» [20]. Настоящее сообщение посвящено рассмотрению с этой точки зрения одного из наиболее успешных противоэпилептических ПЭП нашего времени – вальпроевой кислоты (ВПК). Вынесение в заголовок названия Депакин определяется тем, что под этим брендом более полувека выпускаются оригинальные препараты ВПК, вплоть до самых современных и наиболее совершенных ее фармацевтических форм. Выбор противоэпилептического препарата в качестве начальной терапии определяет дальнейшую судьбу пациента, поэтому национальные рекомендации на основе анализа мировой практики и консенсуса экспертов определяют список препаратов, рекомендуемых для лечения эпилепсии. Большинство таких рекомендаций, включающих «старые», «традиционные» и «новые» противоэпилептические препараты, не дают указаний о порядке их использования. Проанализировав рекомендации ведущих национальных и интернациональных организаций за период 2000–2005 гг., N. Payakachat и др. [32] пришли к выводу о том, что наиболее адекватными клинической практике являются рекомендации Национального института клинического качества Великобритании (NICE National Institute for Clinical Excellence). Они рекомендуют начинать лечение эпилепсии с традиционных препаратов (вальпроата или карбамазепина), в случае если нет индивидуальных противопоказаний. Аналогичные рекомендации содержатся в стандартах по лечению эпилепсии РФ, причем в них ВПК стоит первой по порядку выбора [10,37]. Этот выбор подтверждается и рядом международных и национальных консенсусов экспертов [8,11,39–41]. Определение вальпроатов, как основных ПЭП в лечении эпилепсии, является не только следствием научных исследований, но и, главным образом, исторически сложившейся мировой врачебной практики. ВПК была синтезирована 127 лет назад и на протяжении 80 лет применялась в качестве растворителя органических веществ. В 1962 г. ее использовали для этого во Франции H. Maunier и др., занимавшиеся исследованием противосудорожных свойств серии органических веществ, и в большой степени случайно обнаружили, что свойство подавлять эпилептическую активность принадлежит не испытывавшимся новым соединениям, а давно известному растворителю – ВПК. Дальнейшие исследования показали практически неограниченные возможности применения ВПК и ее производных в лечении всех форм эпилепсии [2,3,5,8–21,24,34,36,39–41]. ВПК является самым широко применяемым противоэпилептическим препаратом, составляя, например, в Японии до 60%, а в среднем в мире – около 25% [5]. Любопытно отметить соотношение эффективности лечения в популяциях, где имеется соответствующая статистика, с процентом пациентов, получающих вальпроат, по опубликованным и нашим собственным данным (табл. 2). Коэффициент корреляции между данными, представленными в таблице 2, составляет r=0,98 (p=0,004), что говорит о теснейшей прямой зависимости успешности лечения от применения препаратов вальпроевой кислоты. Именно поэтому во всем мире применение вальпроатов активно расширяется. Ниже на материале собственного опыта и мировой практики (преимущественно за последние 10 лет) анализируются особенности ВПК, определяющие ее место в лечении эпилепсии. Факторы клинической эффективности вальпроатов Идеальный противоэпилептический препарат должен обладать четырьмя основными свойствами: 1) предотвращать припадки; 2) устранять межприступные неврологические, психические и поведенческие расстройства; 3) давать нейропротекторный эффект, препятствуя прогрессированию и способствуя излечению от эпилепсии (собственно противоэпилептическое действие). В той или иной мере все эти свойства присущи ВПК. Успешность применения ВПК в подавлении эпилептической активности нейронов и соответственно припадков определяется комбинацией механизмов действия. ВПК подавляет судороги посредством активации системы ГАМК и блокады Ca2+–каналов. ВПК влияет также на К+–каналы, зависящие от Ca2+, тормозит распространение разряда из первичного фокуса. ВПК в терапевтических дозах, тормозя ГАМК–трансаминазу, задерживает разложение ГАМК, а увеличивая активность энзима – декарбоксилазы глутаминовой кислоты увеличивает синтез ГАМК, что приводит к увеличению содержания основного тормозного нейротрансмиттера – ГАМК на 30–40%. ВПК стабилизирует мембрану, участвуя в блокаде натриевых каналов [2, 5, 38]. Клинический успех ВПК определяется объективными факторами высокой эффективности (70–90% ремиссии в монотерапии), широтой терапевтического спектра (эффективна при всех формах эпилепсии и типах припадков), хорошей переносимостью, возможностью быстрого наращивания дозы, благоприятным взаимодействием с другими препаратами [5,8,11,21]. Форма пролонгированного действия – Депакин хроно (фармацевтическая ) обеспечивает устойчивую терапевтическую концентрацию в крови, минимальный риск побочных эффектов и минимизирует зависимость пациента от лекарства, поскольку суточную дозу можно принимать в два или даже в один вечерний прием [2,3,5,8]. В этом году в России, в соответствии со стандартами Великобритании [37] и cтандартами лечения детской эпилепсии европейских экспертов [41], зарегистрирована новая форма вальпроата с пролонгированным действием – Депакин хроносфера. Ее разработка стимулирована одной из основных проблем в лечении эпилепсии – недостаточным соблюдением режима приема препарата, что является основной причиной срыва ремиссии и неэффективного контроля припадков. У большого числа пациентов (преимущественно детского возраста и лиц с нарушением самоконтроля) имеются трудности проглатывания таблеток или капсул с активным веществом. Новый препарат Депакин хроносфера представляет собой безвкусные сферические гранулы диаметром
Побочные действия
Определение частоты нежелательных реакций (классификация ВОЗ): очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%),
частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).
Врожденные, наследственные и генетические нарушения:
тератогенный риск.
Со стороны системы кроветворения:
часто — анемия, тромбоцитопения; нечасто — панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костномозгового кроветворения, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме.
Со стороны свертывающей системы крови:
часто — кровотечения и кровоизлияния; редко — снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение АЧТВ, увеличение тромбинового времени, увеличение MHO). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений требуют отмены препарата и проведения клинического и лабораторного обследования.
Со стороны нервной системы:
очень часто — тремор; часто — экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение (может возникать через несколько минут после в/в инъекции и исчезать спонтанно в течение нескольких минут); нечасто — кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, увеличение тяжести судорог; редко — обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна — седативный эффект.
*cтупор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.
Со стороны психики:
нечасто — состояние спутанности сознания, агрессивность**, ажитация**, нарушение внимания**, депрессия (при комбинации вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко — поведенческие расстройства**, психомоторная гиперактивность**, нарушения способности к обучению**, депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).
**нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.
Со стороны органов чувств:
часто — обратимая и необратимая глухота; частота неизвестна — диплопия.
Со стороны пищеварительной системы:
очень часто — тошнота; часто — рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея (которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии); нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы); частота неизвестна — спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита. Частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто — поражения печени, что сопровождается отклонением от нормы показателей функционального состояния печения, таких как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности печеночных трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях с летальным исходом. Необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени.
Со стороны дыхательной системы:
нечасто — плевральный выпот.
Со стороны мочевыделительной системы:
нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.
Со стороны иммунной системы:
часто — реакции гиперчувствительности, например, крапивница; нечасто — ангионевротический отек; редко — синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Со стороны кожи и подкожных тканей:
часто — преходящая или дозозависимая алопеция (включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников, а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа; нечасто — сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос [исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами]); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
нечасто — уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих вальпроевую кислоту (механизм влияния вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани не установлен); системная красная волчанка.
Со стороны эндокринной системы:
нечасто — синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редко — гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ:
часто — гипонатриемия, увеличение массы тела (т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистоза яичников); редко — гипераммониемия*, ожирение.
* могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени и необходимости прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологических симптомов, в т.ч. развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования.
Со стороны сосудов:
нечасто — васкулит.
Со стороны половой системы:
часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна — дисменорея, увеличение молочных желез, галакторея.
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы):
редко — миелодиспластический синдром.
Общие расстройства:
нечасто — гипотермия, нетяжелые периферические отеки.
Лабораторные и инструментальные данные:
редко — дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.
Передозировка
Симптомы:
кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерное снижение АД, сосудистый коллапс/шок. Описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии. Симптомы могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты. При значительной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз благоприятный.
Лечение:
в стационаре — промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата внутрь. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в т.ч. его введение через назогастральный зонд. Требуется мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной системы, поддержание эффективного диуреза.
Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение ИВЛ.
В отдельных случаях с успехом применяли налоксон. В очень тяжелых случаях значительной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.
Лекарственное взаимодействие
Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты
Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины
(при одновременном применении рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз).
Вальпроевая кислота не влияет на сывороточную концентрацию лития
.
Вальпроевая кислота увеличивает концентрацию фенобарбитала
в плазме (вследствие уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменной концентрации фенобарбитала.
Вальпроевая кислота увеличивает концентрацию примидона
в плазме, что приводит к усилению его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.
Вальпроевая кислота снижает общую концентрацию фенитоина
в плазме. Кроме того, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы крови и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентрации фенитоина и его свободной фракции в крови.
При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина
сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина.
Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина
в печени и увеличивает T1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к повышению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.
Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина,
что приводит к увеличению токсичности зидовудина, особенно гематологических эффектов, за счет замедления его метаболизма вальпроевой кислотой. Необходимо постоянное клиническое наблюдение и мониторинг лабораторных показателей. Следует делать анализ крови для исключения развития анемии в течение первых двух месяцев комбинированной терапии.
Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата
на 16%.
Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.
Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида
. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, т.к. этот эффект более выражен в данной популяции.
Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола.
Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.
Усиление гипотензивного эффекта нимодипина
(для приема внутрь и, по экстраполяции, для парентерального введения) в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).
Совместный прием темозоломида
с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.
Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин)
снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозу вальпроевой кислоты следует корректировать в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.
Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом
. Поэтому следует тщательно мониторировать состояние пациентов, получающих данные комбинации, на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).
При одновременном применении с азтреонамом
имеется риск развития судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение, определение плазменных концентраций вальпроевой кислоты и возможная коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения азтреонамом и после его прекращения.
При сочетании фелбамата
и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и соответственно увеличивается плазменная концентрация вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменную концентрацию вальпроевой кислоты.
Мефлохин
ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.
При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного
возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.
В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота)
возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.
При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов (варфарина и других производных кумарина)
требуется тщательный контроль МНО и протромбинового индекса.
Концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови может увеличиваться при одновременном применении циметидина или эритромицина
(в результате замедления ее печеночного метаболизма).
Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами (панипенем, меропенем, имипенем):
за 2 дня совместной терапии наблюдалось 60-100% снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови , которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови во время лечения карбапенемом и после его отмены.
Рифампицин
может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина и после его отмены.
Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир
, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.
Колестирамин
может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.
Другое взаимодействие
Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата
или
ацетазоламида
сопровождалось энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациентам, получающим данные комбинации необходимо тщательное медицинское наблюдение на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.
Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина
может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.
Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных
препаратов у женщин, применяющих гормональную контрацепцию.
При приеме этанола и других потенциально гепатотоксичных препаратов
одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.
Одновременное применение клоназепама
с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.
При одновременном применении лекарственных средств, обладающих миелотоксическим действием
, с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.
Депакин Энтерик таблетки 300 мг 100 шт. в Сергиевом Посаде
Всасывание
Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.
При приеме таблеток Депакин® хроно 500 мг в дозе 1000 мг/сут Cmin в плазме составляет 44.7±9.8 мкг/мл, а Cmax в плазме составляет 81.6±15.8 мкг/мл. Tmax в плазме составляет 6.58±2.23 ч. Css в плазме достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата.
Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высокой концентраций вальпроевой кислоты в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, особенно дозозависимых, т.к. при концентрации вальпроевой кислоты более 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации вальпроевой кислоты более 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.
Сравнительно с лекарственной формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, препарат в форме таблетки с замедленным высвобождением в эквивалентных дозах характеризуется отсутствием латентного времени абсорбции, пролонгированной абсорбцией, идентичной биодоступностью, меньшим значением Cmax (снижение Cmax примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема, более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.
Распределение
Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) высокое (90-95%), дозозависимое и насыщаемое.
Vd зависит от возраста и обычно составляет 0.13-0.23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0.13-0.19 л/кг массы тела.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в плазме.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко у кормящих матерей. В равновесном состоянии концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет 1-10% от ее концентрации в плазме.
Метаболизм
Метаболизируется путем бета-, омега- и омега-1-окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Выделено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на изоферменты системы цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизм других лекарственных средств, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.
Выведение
Выводится в основном с мочой после бета-окисления и конъюгации. T1/2 составляет 15-17 ч. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12.7 мл/мин.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью
связывание с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8.5-20%.
При гипопротеинемии
общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и уменьшаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени,
плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.
Значения T1/2 у детей в возрасте старше 2 месяцев близки к таковым у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени
T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.
При передозировке
наблюдалось увеличение T1/2 до 30 ч.
Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%)
Особенности фармакокинетики при беременности
При увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности, увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме. Кроме этого при беременности возможно изменение степени связывания вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.
