Венлафаксин (Venlafaxine)
Венлафаксин не обладает повышенной связью с белками плазмы крови, практически не повышает концентрацию одновременно применяемых лекарственных средств, для которых характерна высокая связь с белками плазмы крови. Клинически значимого взаимодействия с гипотензивными (многих фармакологических групп, в том числе бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и диуретиками) и гипогликемическими средствами не выявлено. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, влияющими на центральную нервную систему, поскольку комбинации венлафаксина с такими препаратами не изучены.
Ингибиторы МАО
Противопоказано одновременное применение венлафаксина с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после их отмены (вероятен риск развития тяжелых побочных эффектов вплоть до летального исхода). Терапию ингибиторами МАО можно проводить не менее чем через 7 дней после отмены препарата Венлафаксин. Прием препарата Венлафаксин должен быть прекращен, по крайней мере, за 7 дней до начала применения обратимых селективных ингибиторов МАО (моклобемид). Слабо обратимый и неселективный ингибитор МАО линезолид (противомикробное средство) и метиленовый синий (внутривенная лекарственная форма) также не рекомендуются для одновременного применения с венлафаксином.
Серотонинергические средства
Следует с осторожностью относиться к одновременному применению лекарственных средств, которые влияют на серотониновую систему медиаторов, таких как триптаны (суматриптан, золмитриптан и другие), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ИОЗСН (отмечались продолжительные судороги), трициклические антидепрессанты, литий, сибутрамин или фентанил (и его аналоги декстрометорфан, трамадол и другие), а также избытка источников триптофана ввиду усиления потенциального риска возникновения серотонинового синдрома.
Этанол
Во время лечения венлафаксином следует полностью исключить этанол (алкоголь). Этанол усиливает нарушения психомоторных функций, которые может вызывать венлафаксин.
Литий
Препараты лития не оказывают значительного влияния на фармакокинетику венлафаксина.
Диазепам
Не выявлено влияния диазепама, принимаемого внутрь, на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ и, наоборот, венлафаксин не изменял фармакокинетику диазепама и его метаболита десметилдиазепама. Кроме того, применение обоих этих препаратов не ухудшает психомоторных и психометрических эффектов, вызываемых диазепамом.
Циметидин
Одновременное применение циметидина и венлафаксина проявлялось в задержке метаболизма при «первичном прохождении» венлафаксина через печень. Клиренс венлафаксина при приеме внутрь снижался на 43%, a AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») и максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови данного препарата увеличивалась на 60%. Однако, подобное воздействие не проявлялось в отношении ОДВ. Поскольку общая активность венлафаксина и ОДВ, как ожидается, повысится при этом лишь в малой степени, то коррекции дозы для большинства обычных пациентов не потребуется. Однако пациентам с имеющейся (выявленной) артериальной гипертензией, пожилым пациентам и тем, у кого имеются нарушения функции печени или почек, возможна коррекция дозы венлафаксина.
Галоперидол
В исследовании, где венлафаксин применялся в стадии равновесной концентрации при дозе 150 мг в сутки, наблюдалось снижение общего клиренса галоперидола принятого внутрь на 42% после дозы 2 г; при этом AUC возрастала на 70%, а Сmах возрастала на 88%, при этом Т1/2 галоперидола не изменялся. Это следует учитывать для правильного выбора дозы галоперидола.
Имипрамин
Венлафаксин не ухудшает фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Однако AUC, Сmах и Cmin (минимальная концентрация) десипрамина (активного метаболита имипрамина) возрастают приблизительно на 35% при одновременном применении с венлафаксином. Возрастает также от 2,5 до 4,5 раз (в зависимости от дозы венлафаксина: 37,5 мг на 12 часов или 75 мг на 12 часов) концентрация 2- гидроксидесипрамина, но клиническое значение данного факта неизвестно.
Метопролол
При одновременном применении метопролола и венлафаксина следует соблюдать осторожность, так как вследствие фармакокинетического взаимодействия концентрация метопролола в плазме крови увеличивается примерно на 30-40%, без изменения концентрации его активного метаболита α-гидроксиметопролола. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена. Метопролол не влияет на AUC венлафаксина и ОДВ.
Рисперидон
При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика пары активных молекул (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) существенно не меняется при одновременном применении с венлафаксином.
Клозапин
В ходе постмаркетингового изучения венлафаксина установлено, что при одновременном применении с клозапином его концентрация в плазме крови увеличивается. Это проявляется в усилении побочных эффектов клозапина, особенно в отношении возникновения судорог.
Индинавир
При одновременном применении меняется фармакокинетика индинавира (AUC снижается на 28%, Сmах уменьшается на 36%). У венлафаксина изменения фармакокинетики не наблюдается. Клиническое значение этого факта неизвестно.
Кетоконазол
Исследования фармакокинетики при одновременном применении с кетоконазолом показало повышение плазменных концентраций венлафаксина и ОДВ у здоровых добровольцев, у которых изначальный метаболизм с участием изофермента CYP2D6 является как хорошим (Х-Мет), так и плохим (П-Мет). В частности, Сmах венлафаксина возросла на 26% у Х-Мет и на 48% у П-Мет. Значения Сmах ОДВ возросли на 14% и 29% у добровольцев Х-Мет и П-Мет, соответственно. AUC венлафаксина возросла на 21% у Х-Мет и на 70% у П-Мет. Значения AUC ОДВ увеличились на 23% и 33% у добровольцев Х-Мет и П-Мет, соответственно.
Средства, влияющие на свертывающую систему крови и функцию тромбоцитов (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота и прочие антикоагулянты)
Серотонин, выделяющийся тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе (остановке кровотечения). Результаты эпидемиологических исследований демонстрируют взаимосвязь между приемом психотропных препаратов, которые вмешиваются в обратный захват серотонина, и частотой кровотечений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Эта взаимосвязь усиливается, если одновременно применяются НПВП, препараты ацетилсалициловой кислоты или прочие антикоагулянты. Доказано повышается риск кровотечений при одновременном применении СИОЗС и ИОЗСН (включая венлафаксин) с варфарином. Пациенты, которые принимают варфарин, должны находиться под тщательным контролем протромбинового времени и/или частичного тромбопластинового времени, особенно когда начинается или заканчивается совместное применение с венлафаксином.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами на уровне изученного метаболизма с изоферментами системы цитохрома Р450
Основные пути метаболизма венлафаксина включают изоферменты CYP2D6 и CYP3A4: первый из них превращает венлафаксин в его активный метаболит ОДВ, а второй является менее важным в метаболизме венлафаксина по сравнению с изоферментом CYP2D6 и образует продукт N-десметилвенлафаксин с низкой фармакологической активностью. Результаты доклинических исследований показали, а затем это было подтверждено клинически, что венлафаксин относительно слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Поэтому при применении с умеренно подавляющими активность этого изофермента лекарственными средствами (см. выше информацию с имипрамином), или в случае с пациентами с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2D6, коррекции дозы венлафаксина не требуется, так как суммарная концентрация действующего вещества и активного метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом существенно не меняется. Это положительно характеризует венлафаксин при сравнении с другими антидепрессантами. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с такими ингибиторами изофермента CYP2D6, как хинидин, пароксетин, флуоксетин, галоперидол, перфеназин, левомепромазин, так как в этом случае венлафаксин может потенциально повышать плазменную концентрацию этих субстратов изофермента CYP2D6. В сочетании с лекарственными средствами, угнетающими оба изофермента (CYP2D6 и CYP3A4), требуется соблюдать особую осторожность. Такие лекарственные взаимодействия пока недостаточно изучены, и в этом случае такое сочетание лекарственных средств не рекомендуется.
К тому же венлафаксин не подавляет активность изоферментов CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9, поэтому с такими лекарственными средствами как алпрозолам, кофеин, карбамазепин, диазепам, толбутамид, терфенадин значимого взаимодействия не наблюдается.
Взаимодействие с кетоконазолом описано выше. Аналогичное влияние могут оказать такие ингибиторы изоферментов CYP3A3/4, как итраконазол, ритонавир.
Прочие взаимодействия с различными сопутствующими терапевтическими факторами и пищей
На фоне применения венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при проведении электросудорожной терапии, так как опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.
Значимого влияния различных видов пищи на всасывание венлафаксина и его последующее превращение в ОДВ не выявлено. Пища (как правило, с высоким содержанием белка, например: твердые сыры, икра рыб, индейка), а также пищевые добавки и фитнес-рационы, являющиеся повышенным источником триптофана, потенциально способствует большей выработке в организме серотонина, что может усиливать побочные серотонинергические эффекты венлафаксина.
Нежелательное фармакодинамическое взаимодействие может иметь место при применении венлафаксина одновременно с лекарственным средством Зверобой продырявленный (травой или разного рода препаратами из него), такое сочетание не рекомендуется.
Имеются сообщения о ложноположительных результатах иммунохроматографического экспресс-теста мочи (тест-полоски) на фенциклидин и амфетамины у пациентов, принимающих венлафаксин, причем даже через несколько дней после отмены венлафаксина. Это может быть объяснено недостаточной специфичностью данного теста. Отличить венлафаксин от фенциклидина и амфетаминов может лишь подтверждающий тест, проведенный в специализированной антидопинговой лаборатории.
По имеющимся на сегодняшний день данным, венлафаксин не проявил себя в качестве препарата, вызывающего лекарственное злоупотребление или пристрастие (как при доклиническом исследовании аффинитета к рецепторам, так и в клинической практике).
Венлафаксин (Venlafaxinum)
У больных с депрессивными расстройствами перед началом любой лекарственной терапии следует учитывать вероятность суицидальных попыток. Поэтому для снижения риска передозировки в начале лечения следует по возможности применять венлафаксин в минимальной эффективной дозе, а пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.
У пациентов с аффективными расстройствами при лечении антидепрессантами (в том числе венлафаксином), могут возникать гипоманиакальные или маниакальные состояния. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует назначать с осторожностью пациентам с манией в анамнезе. Такие пациенты нуждаются в медицинском наблюдении.
При возникновении эпилептических припадков лечение следует прервать.
Риск тахикардии повышается при применении венлафаксина в высоких дозах.
Во время лечения рекомендуется регулярный контроль АД, особенно в период уточнения или повышения дозы.
Пациентов, особенно пожилого возраста, следует предупредить о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия.
Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения объема циркулирующей крови (в том числе у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.
Во время приема препарата может наблюдаться мидриаз, в связи с чем рекомендуется контроль внутриглазного давления у больных, склонных к его повышению или страдающих закрытоугольной глаукомой.
Как и при лечении другими препаратами, действующими на ЦНС, врач должен установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления венлафаксином. Тщательный контроль и наблюдение необходимы пациентам, имеющим в анамнезе указания на такие симптомы.
На фоне приема венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при проведении электросудорожной терапии, так как опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.
В период лечения следует избегать приема алкоголя.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Несмотря на то, что венлафаксин не влияет на психомоторные и когнитивные функции, следует учитывать, что любая лекарственная терапия психоактивными препаратами может ухудшать мыслительные процессы и снижать способность к выполнению двигательных функций. Об этом следует предупредить пациента перед началом лечения. При возникновении такого рода нарушений степень и длительность ограничений должны быть установлены врачом.
